Analysis of the crystal structure of the Deinococcus radiodurans ribosome reveals how two antibiotics, streptogramin A and B, synergize to inhibit bacterial protein synthesis.
Note:
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Viele gebräuliche Antibiotika entfalten ihre Wirkung, indem sie die Funktion bakterieller Ribosomen behindern, also die ribosomale Proteinsynthese blockieren. Streptogramine gehören zu dieser Klasse der Antibiotika, aber sie wirken dennoch auf einzigartige Art und Weise.
Right:
Surface of a cut ribosomal 50S subunit, the 'exit'-tunnel is highlighted.
Streptogramin antibiotics Dalfopristin (red) and Quinupristin (green) are positioned at the entrance and begin of the exit tunnel.
To show the influence of Dalfopristin on the peptidyl-tRNA (P-tRNA), such a molecule was docked on the 50S subunit. An overlap of both molecules can clearly be seen and thus a productive binding of P-tRNA is not possibe when dalfopristin has bound.
Streptogramine bestehen genau genommen aus zwei - chemisch nicht verwandten - Komponenten, die üblicherweise als Streptogramine A und B bezeichnet werden. Beide Komponenten werden von Streptomyces Bakterien produziert. So wurde Pristinamycin bereits vor rund 40 Jahren als Stoffwechselprodukt von pristinae spiralis isoliert.
Die Besonderheit der Streptogramine, bisweilen auch als Synergimycine bezeichnet, ist ihre synergistische Wirkung: die beiden Komponenten können wechselseitig ihre Wirkung potenzieren, und sind dadurch sogar in der Lage weitgehend resistente Erreger zu eliminieren.
The structural differences to Pristinamycin IA bzw. IIA are colored in orange or green.
Die potentesten Vertreter der Streptogramine sind Dalfopristin und Quinupristin, halbsynthetische Derivate der Pristinamycine. In einer 30:70-Mischung stehen sie seit Anfang 2000 unter dem Handelsnamen Synercid® zur Verfügung.
Aufgrund der synergistischen Wirkung durchbricht Synercid® die zunehmende Resistenz von Enterococcus faecium gegen das seit 30 Jahren als Reserveantibiotikum verwendete Vancomycin. Ebenso ist es indiziert bei schweren Staphylokokken-Infektionen (inkl. Methicillin-Resistenz).
Synercid® ist zugelassen zur Anwendung bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie, Haut- und Weichteilinfektionen und klinisch relevanten Infektionen durch Vancomycin-resistente Enterococcus faecium (VREF). Verabreicht werden sollte es aber nur, wenn kein anderes Antibiotikum oder kein anderes Arzneimittel für die Therapie des Patienten geeignet ist.
Um die Einzigartigkeit der Streptogramine auf eine fundierte Basis zu stellen, wurde die Kristallstruktur der 50S ribosomalen Untereinheit von Deinococcus radiodurans in Verbindung mit Dalfopristin und Quinupristin untersucht.
Die Studien haben Erstaunliches zutage gebracht.
Bemerkenswert ist zunächst, dass es eine enge Wechselwirkung zwischen den beiden Molekülen gibt. Diese Wechselwirkung ist primär für die synergistische Wirkung der Antibiotika verantwortlich, denn um beide Antibiotika gleichzeitig an die 50S Untereinheit zu binden, muss eine rRNA Base (A2062 - E. coli) eine ganz spezifische Konformation einnehmen. Da beide Moleküle von dieser vergleichsweise kleinen Änderung der rRNA Struktur profitieren, erhöhen sie auch wechselseitig ihre Affinität.
Left:
Dalfopristin and Quinopristin do bind close to each other. Sourrounding rRNA nucleotides are displayed in blue-gray.
The rRNA nucleotide which is involved in the synergystic effect of the streptogramin antibiotics is highlighted in green (A2062 - E. coli).
Quinopristin (front) und Dalfopristin (back) and the surrounding rRNA nucleotides.
Red: These nucleotides share hydrogen bonds with the antibiotic molecules.
On top in the front A2602 is shown in his special conformation between the two streptogramin molecules.
Orange: These nucleotides do only share hydrophobic interactions with the antibiotics.
Die Aktivitäten der beiden Moleküle ergänzen sich aber auch in ihren Angriffspunkten. Quinupristin (die Streptogramin B Komponente) bindet in ähnlicher Weise wie die Makrolide Antibiotika im Tunnel der 50S Untereinheit, so dass ein Ribosom nur sehr kurze Polypeptidketten erzeugen könnte. Dalfopristin (die Streptogramin A Komponente) verhindert sogar dieses, denn es bindet direkt im Peptidyl-Transferase-Zentrum, so dass tRNA-Moleküle, die die Aminosäuren anliefern, nicht produktiv binden können.
Von besonderer Bedeutung ist aber eine andere Änderung der rRNA Struktur, die in erster Linie von Dalfopristin verursacht wird. Eine rRNA Base (U2585 - E. coli) wird unter der Wirkung der Antibiotika um 180 Grad geklappt. Es ist gerade diese Base, die für die Aktivität des Ribosoms in der Bildung der Peptidkette von herausragender Bedeutung ist. Durch die induzierte Änderung, kann die Base nicht mehr aktiv am Geschehen Teil nehmen, und hinterlässt ein inaktives Ribosom. Die Inaktivierung des Ribosoms ist sogar dann noch von Dauer, wenn das Streptogramin A schon nicht mehr gebunden ist.
Figure: Dalfopristin (Streptogramin A) induced change of the conformation of a rRNA base which is needed for building the poly-peptide-chain and therefore is from existencial for the function of the ribosome. Left: Orientation in the native structure. Right: Dalfopristin (Streptogramin A) induced change of the conformation, which is stabilised by two new hydrogen bonds (marked white, to C2606 and G2588, all E. coli numbering).
Die Ergebnisse geben also einen guten Einblick in die spezifische Wirkungsweise der Streptogramin Antibiotika, und können sicher dabei helfen, dringend benötigte neue Antibiotika zu entwickeln, oder zumindest die bereits vorhandenen in ihrer Wirkung gegen resistente Erreger zu verbessern.
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2004
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